Ученые МГУ выяснили, как возникает рак кожи
Ген Sonic Hedgehog (слева) и ежик Соник из серии комиксов и видеоигр. Источник: bio.davidson.edu; sonic.wikia.com // Пресс-служба МГУ
Международная группа ученых при участии исследователей из МГУ имени М.В.Ломоносова выяснила, какие мутации отвечают на формирование наиболее часто встречающейся разновидности рака кожи. Результаты работы были опубликованы в журнале Nature Genetics.
Базальноклеточная карцинома (БК, базалиома) — самый распространенный и пятый по стоимости лечения тип рака (на его долю приходится до 90% всех эпителиальных немеланомных новообразований). Среди факторов риска — генетические нарушения, наличие веснушек, рентгеновское и радиоактивное излучение, ожоги, применение препаратов, подавляющих иммунитет (например, при трансплантации органов).
«В данной работе международный коллектив авторов обнаружил что более чем в 80% случаев БК содержит мутации в генах, приводящих к образованию других типов рака, которые ранее не были ассоциированы с БК. Эта находка указывает на механизмы устойчивости БК к противораковой терапии и открывает возможность для новых клинических испытаний», — поясняет соавтор работы Владимир Сеплярский, младший научный сотрудник факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ имени М.В.Ломоносова.
Сверхзвуковой еж и компания
Среди генов и соответствующих им белков, мутационные поломки которых вызывают рак, в «деле о базальной карциноме» фигурируют элементы сигнального каскада Sonic Hedgehog (Hh). Hh определяет раздачу ролей клеткам в ходе эмбрионального развития и их последующего «самоопределения», а также появления у тканей и органов левосторонней или правосторонней ориентации.
В нормальных условиях сигнальный каскад Sonic Hedgehog запускается одноименным сигнальным белком. Впервые обнаруженный у дрозофилы, ген Sonic Hedgehog, выключение которого делало зародыши этих плодовых мушек похожими на шипастые шары, был действительно назван в честь сверхзвукового синего ежика Соника из серии комиксов и видеоигр.
В 90% базалиом таятся мутации в генах — элементах сигнального пути Sonic Hedgehog, которые приводят к его активации без участия «ежа-регулировщика». К ним относятся рецептор PTCH1 и погруженный в мембрану клетки белок SMO, передающий транскрипционному фактору Gli «команду» белка Hedgehog включать синтез белка с генов. Вместе с ними на «скамье подсудимых» в более чем половине опухолевых клеток оказывается «сломанная» версия гена TP53, в нормальном состоянии подавляющего формирование опухоли и отдающего клеткам с дефектной ДНК приказ «совершить самоубийство» путем апоптоза.
Саботаж лечения: кто за этим стоит?
Подавление белка SMO препаратом под названием висмодегиб нейтрализует последствия поломки в цепочке взаимодействий, находящейся под контролем гена Sonic Hedgehog. Благодаря этому препарату команды «главаря» не доходят до подчиненных, и стопорится работа всей цепочки: так, вытаскивая одну из первых в ряду костяшек домино, можно предотвратить падение остальных.
Однако в 50% случаев опухолевая ткань либо не реагирует на медикаментозное лечение, либо вырабатывает к нему устойчивость. В одной половине таких осложнений виноваты мутации в белке SMO, которые препятствуют взаимодействию висмодегиба и SMO, однако в другой половине причина не ясна.
Поэтому ученые обратили внимание на то, что 80% базальноклеточных карцином имеют мутации в генах, связанных с развитием других типов рака, в том числе и гораздо более опасных, как например меланома.
Вслед за выявлением этих онкогенных мутаций ученые подтвердили экспериментально активирование соответствующих раковых путей. Одно из наблюдений, сделанных в исследовании, заключается в том, что выявленные мутации особенно часто встречаются в подгруппе агрессивных базалиом.
«Мы изучали особенности мутационного процесса, происходящего в клетках базальноклеточной карциномы. Более 100 раковых экзомов (часть генома, состоящая из кодирующих белки последовательностей ДНК) позволяют не только узнать, какие гены являются причиной данного рака, но и исследовать, в результате каких процессов накапливаются мутации (большая часть из которых даже в раковых образцах не влияет на развитие рака). Мы сравнивали мутационный профиль базальноклеточной карциномы с другим раком — меланомой, также вызванным ультрафиолетовым излучением. В результате наших анализов удалось заключить, что окислительный стресс и УФ играют более значимую роль в мутагенезе базальноклеточной карциномы», — рассказывает Владимир Сеплярский.
Криминогенные схемы
Чтобы поймать на месте преступления остальных «сообщников» в этой почти детективной истории, биологи проанализировали 293 образца опухолевой ткани от 236 пациентов. 30 образцов принадлежали больным с синдромом Горлина (генетическим заболеванием, резко повышающим вероятность возникновения множественных базалиом на теле). В числе образцов также были 23 устойчивых к действию висмодегиба и 259 неподвергавшихся лечению этим препаратом.
Ученые сравнили мутации в базалиомах, меланомах, опухолях Вильсона (рак почки, чаще всего формирующийся на первом-третьем году жизни) и других типах рака, в возникновении которых, возможно, «замешан» ген Sonic Hedgehog и его «сообщники» из того же сигнального пути.
Расследование показало: из 387 генов, оказавшихся в «списке подозреваемых», несколько действительно могут способствовать возникновению базальноклеточной карциномы и выработке устойчивости опухоли к лечению. В числе их — гены, формирующие путь Hippo-YAP, а не только относящиеся к пути, контролируемому геном Sonic Hedgehog, на который раньше ложилось почти все бремя ответственности. Также в образцах базальной карциномы были превышены показатели по содержанию белка N-Myc, что в данном случае вызвано точковой мутацией (заменой одного нуклеотида — «буквы» ДНК) в участке МВ1. В других типах опухолей, где белок N-Myc в повышенной концентрации был «пойман на месте преступления» ранее, причиной этого становилась мутация, вызывающая многократное увеличение числа копий гена MYCN.
По словам Владимира Сеплярского, «эта работа представляет собой поворотный момент в понимании молекулярных механизмов возникновения и развития базальной карциномы. Знания о подверженности клеток БК окислительному стрессу могут дать толчок к применению другого типа противораковой терапии к базальноклеточной карциноме».
Кроме того, как пояснил автор исследования, результаты работы показывают, какие мутагены влияют на повреждение ДНК в клетках кожи.
Комментарии читателей